Oddział Dom Zwierzyniecki położony jest na dawnych przedmieściach Krakowa, w sąsiedztwie wiekowego opactwa Norbertanek oraz jednego z najstarszych krakowskich kościołów – Najświętszego Salwatora, u stóp kopca Kościuszki i nieopodal Wielkiej Łąki czyli krakowskich Błoń. Siedziba oddziału to typowa przedmiejska kamienica z początku XX wieku. Dom zbudował około 1910 roku znany zwierzyniecki murarz Jan Florczyk, który zamieszkał tu wraz z rodziną, a część domu przeznaczył na mieszkania do wynajęcia. Latem 1912 roku w jednym z mieszkań mieszkał przybyły z Paryża Włodzimierz Lenin wraz z żoną i teściową, stąd w latach 1970–1990 działała tu filia Muzeum Lenina z wystawą „Pierwsze mieszkanie Lenina w Krakowie”. Po likwidacji muzeum w 1990 roku budynek przeszedł pod opiekę Muzeum Historycznego Miasta Krakowa.

Początkowo budynek pełnił funkcje magazynowe, a część pomieszczeń została udostępniona na salę prób Teatru Ewy Demarczyk. W 1996 roku z inicjatywy Haliny Cieślińskiej-Brzeskiej podjęto współpracę z Radą Dzielnicy VII oraz Towarzystwem Przyjaciół Sztuk Wszelkich i w budynku przy ul. Królowej Jadwigi 41 rozpoczął działalność Zwierzyniecki Salon Artystyczny W ten sposób zapoczątkowano serię wystaw oraz imprez adresowanych głównie do mieszkańców tej dzielnicy. Uczestnikami i bohaterami tego przedsięwzięcia byli artyści związani urodzeniem i zamieszkaniem ze Zwierzyńcem. W ciągu 13 lat miało tu miejsce 88 wystaw artystycznych oraz 9 wystaw o tematyce historycznej, związanej z dziejami Zwierzyńca. Poddasze budynku przeznaczono natomiast na pokoje gościnne Muzeum Historycznego Miasta Krakowa oraz podręczny magazyn.

Taki stan rzeczy przetrwał do 2009 roku, kiedy część przestrzeni wystawienniczej oraz pokoje gościnne przeznaczono na pomieszczenia muzealnych pracowni konserwacji. W tym samym roku zdecydowano o zmianie programowej oddziału: ze względu na wyczerpanie się formuły salonu artystycznego, w miejsce wystaw prezentujących twórczość zwierzynieckich artystów zaczęto przygotowywać wystawy o tematyce historycznej, związane z dziejami Zwierzyńca. Jedną z sal przeznaczono na niewielką wystawę stałą, prezentującą wnętrze mieszkania zwierzynieckiego z początku XX wieku. Nazwy Dom Zwierzyniecki zaczęto używać od 2010 roku, formalna zmiana nastąpiła jednak dopiero w styczniu 2014 roku. W tym właśnie roku pomieszczenia dotąd zajmowane przez konserwatorów w Domu Zwierzynieckim przeznaczono na powiększenie przestrzeni wystaw czasowych oraz stworzenie pomieszczeń edukacyjnych na poddaszu budynku. Od 2016 roku w części pomieszczeń zwolnionych przez konserwatorów prezentowana jest miniwystawa stała „Mieszkanie przedmiejskie przed stu laty”.