Szczególne miejsce w zbiorach Muzeum Historycznego zajmuje zespół malarstwa portretowego z XVII-XIX w. Osoby portretowane związane były z ziemią sanocką poprzez pochodzenie, zajmowane pozycje oraz koligacje rodzinne. W większości obiekty te zostały przejęte po II wojnie światowej od szlacheckiej rodziny Załuskich z Pałacu w Iwoniczu.
Wśród portretów XVII-wiecznych wyróżnić należy wizerunki Jana III Sobieskiego oraz nieznanego mężczyzny herbu Junosza, będące jednocześnie przykładem portretu sarmackiego. Z tego samego okresu pochodzi portret Franciszka Sebastiana Foltowicza, głośnego kontrreformatora, proboszcza w miejscowości Blizne.
Kolejną grupę stanowią obrazy z XVIII w. – wszystkie z kolekcji Załuskich, tworzące galerię portretów rodzinnych. Na uwagę zasługuje niewątpliwie portret Michała Ogińskiego, hetmana wielkiego litewskiego, pędzla Rossiny Mathieu Lisiewskiej z 1755 r. Obraz powstał w Dreźnie, gdzie pracowała artystka.
Z Sanokiem związany był Andrzej Drohojowski – starosta sanocki w 1652 r., a także Ksawery Krasicki, który zasłużył się bohaterską obroną zamku sanockiego przed wojskami austriackimi w 1809 r. Był fundatorem i właścicielem cerkwi w Lesku. Większość portretów to prace anonimowych artystów o różnym poziomie wykonania, jednakże wartościowych pod względem historycznym, archiwalnym i dokumentalnym. Najcenniejszym obiektem – ze względu na wyjątkową wartość malarską – jest pozyskany ze zbiorów Załuskich XVII-wieczny portret kobiety z wachlarzem pędzla Gijsberta Sibilli, malarza pochodzącego z kręgu Rembrandta van Rijn.