Dom pod Krzyżem pierwotnie związany był z klasztorem św. Ducha; w budynku mieścił się szpital ubogich scholarów, od XVI w. noszący imię św. Rocha – patrona przyszpitalnej kaplicy. Od połowy XIII w. placówka będąca początkowo oddziałem szpitala św. Ducha usamodzielniła się, a w latach 1458–1460 dom położony u zbiegu dzisiejszych ulic Szpitalnej i św. Marka stal się własnością szpitala. Wówczas rozpoczęto gruntowną przebudowę obiektu, która trwała do roku 1474. Szpital scholarów podlegał zarówno władzom duchownym, jak i świeckim, z ramienia  których opiekę nad nim prowadzili prowizorowie. Jednym z nich był Antoni Franckiewicz, który pod koniec XVI w. przeprowadził gruntowny remont budynku i reaktywował działalność szpitala. Z tego okresu pochodzi piętrowa, renesansowa oficyna, połączona przewiązką z gmachem głównym. Przebudowę tę upamiętnia zachowana w hallu tablica z 1594 r.

Wiek XVIII przyniósł upadek szpitala. Od roku 1790 właścicielem opuszczonego budynku stała się parafia kościoła Mariackiego; po drobnych adaptacjach budynek przeznaczono na przytułek dla ubogich. W latach 30. XIX w. przeprowadzono generalny remont budowli, nadając jej klasycystyczną formę i zmieniając jej układ wewnętrzny – przytułek ulokowano w oficynie, a gmach główny przeznaczono na mieszkania prywatne. W roku 1903 posesję została zakupiona przez Radę Miasta, która początkowo nosiła się z zamiarem wyburzenia zabudowań poszpitalnych. Ostatecznie budynek przeznaczono na sklepy i mieszkania.

W latach 1917–1937 w salach I piętra swoją siedzibę miał Związek Artystów Plastyków. Wiosną 1933 r. otwarto tu eksperymentalny teatr Józefa Jaremy „Cricot”, który szybko zdobył rozgłos i zyskał powodzenie. W 1936 r. Rada Miasta postanowiła przeznaczyć Dom pod Krzyżem na siedzibę mającego powstać muzeum historycznego. Po wojnie w roku 1949 samodzielnie już funkcjonujące muzeum przejęło budynek, zaś w roku 1958 podjęto uchwałę o przeprowadzeniu gruntownego remontu, obejmującego przystosowanie obiektu na potrzeby przyszłego muzeum teatralnego. Prace adaptacyjne i konserwatorskie, które przywróciły budowli jej pierwotne cechy stylowe, trwały do 1969 r. W tym też roku otwarto Oddział Teatralny Muzeum Historycznego, nadając mu imię Stanisława Wyspiańskiego. Zbiory związane z historią teatru krakowskiego były prezentowane w Domu pod Krzyżem do 2008 r.

Centrum Interpretacji Niematerialnego Dziedzictwa

Budynek dawnego szpitala scholarów od 2020 roku służy jako Centrum Interpretacji Niematerialnego Dziedzictwa Krakowa. Jest kontynuacją Działu Folkloru i Tradycji Muzeum Krakowa, którego dotychczasowy zakres wymagał rozszerzenia, ale przede wszystkim nowego spojrzenia na zjawiska i społeczności funkcjonujące w przestrzeni Krakowa. Centrum opiera się na definicji niematerialnego dziedzictwa kulturowego zapisanej w Konwencji UNESCO w sprawie ochrony niematerialnego dziedzictwa kulturowego z 2003 roku.

Centrum Interpretacji Niematerialnego Dziedzictwa kontynuuje działania w zakresie organizacji dorocznego pochodu Lajkonika i Konkursu Szopek Krakowskich oraz sprawuje opiekę nad wyjątkową kolekcją szopek. Nowe możliwości działalności stwarza natomiast siedziba Centrum – Domu pod Krzyżem. W założeniach ma to być miejsce rzeczywistej interpretacji niematerialnego dziedzictwa, gdzie budowane będą relacje ze społecznością depozytariuszy różnych zjawisk niematerialnego dziedzictwa kulturowego. Zakłada się, że pomieszczenia Domu pod Krzyżem okresowo będą oddawane do dyspozycji krakowskim społecznościom, aby tutaj we współpracy z Muzeum Krakowa twórczo przetwarzały posiadane przez siebie dziedzictwo.